P4组委专访华得森创始人张开山博士：深刻解读CTC行业瓶颈与突破

 

本文来源：商图药讯 P4组委

 

 

 

 

2021年8月4日，专注于CTC液体活检的杭州华得森公司宣布自主研发的商品名为“CytoSorter®循环肿瘤细胞检测系统”于7月28日获得NMPA批准的三类医疗器械注册证，这也是国内第一张CTC三类注册证产品。目前，基于该循环肿瘤细胞分离检测系统，已经分别针对肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、头颈肿瘤等，完成了近万例临床验证，发表了十多篇高影响因子临床研究文章。

P4组委特邀杭州华得森生物技术有限公司创始人，上海华得森医学检验实验室董事长张开山博士进行深度专访，分享他和团队在肿瘤液体活检尤其是CTCs检测领域的领先进展与经验，张博士将携团队专家一同出席于2021年10月22-23日在北京悠唐皇冠假日酒店举办的P4 China 2021 第五届国际肿瘤精准医疗大会现场做精彩分享。

 

 

P4组委：您作为体外诊断、基因检测等领域的资深研究者与企业家，首先希望请您谈谈目前液体活检行业现状及趋势，液体活检从技术、产品开发到临床落地有哪些挑战及突破思路？

张博士：

中国液体活检的市场规模预测早已到了千亿量级，而且随着技术的成熟和癌症早筛观念的推广，这个预测还在持续走高。除了市场的扩大，政策导向和临床认可度近年来也走向积极，2017年科技部就高度肯定了液体活检在肿瘤临床诊疗中的价值，并将其定义为突破性技术鼓励大力发展。2018年起至今，以CTC和ctDNA为代表的液体活检技术，不断写入肿瘤临床诊疗指南和专家共识。开展CTC的医疗机构逐年增多，据不完全统计，目前已经开展CTC检测项目的医院已经超过3000家，也有相当数量的医疗机构正在筹备或开展招标。

 

液体活检相比传统的病理诊断、影像学和肿瘤标志物等具有独特的技术优势和临床应用优势，完美的弥补了现有肿瘤临床诊疗技术的不足，可以实现无创诊断、实时动态监测、进而指导治疗方案的选择和受益人群的筛选，真正实现精准诊疗。

 

但是，液体活检从技术开发、产品开发到临床落地，需要一个漫长的过程，这是一个上限极高的领域，但同时也是一个门槛极高的领域。

·       无论是CTC，还是ctDNA，液体活检生物标志物在体液中存在的量非常少，富集技术的敏感性、通量和全自动化等是束缚液体活检临床诊断应用和科研应用的首要瓶颈；

·       此外，行业检测标准不明确、不统一、检测方法水平参差不齐，不同企业产品设计的差异性都将影响最终的结果以及判读；

·       另一方面，CTC最令人期待的应用方向当属开发出具有明确临床预期用途和临床诊断意义的产品，这意味着要将大量的资源投入到前期临床试验中，周期长，成本高，风险大，一般企业很难承受，也很难实现，这是目前阻碍绝大多数液体活检企业发展的重要因素；

·       最后，尽管国家总体对液体活检行业持开放态度，但对这一技术的审核把控又较为谨慎。以CTC领域而言，过去基本上没有一家国内企业获得液体活检第三类产品注册证，这导致了CTC技术无法合法合规的在临床展开大批量应用。但今天七月，我们有幸成为国内第一家拥有第三类注册证的CTC公司，华得森专利研发的CytoSorter®循环肿瘤细胞检测系统，是第一款真正意义上可用于人外周血中循环上皮源肿瘤细胞分离富集的CTC产品，这可以说CTC技术进入新纪元的标志。

 

当然，液体活检还面临着其他的一些问题，比如临床收费较高，大部分区域没有明确的收费标准和收费编码，项目大多也没有纳入医保，导致能够承受液体活检的肿瘤患者也非常少，大范围开展存在一定困难等。但我们认为这些困难都是可以解决的，尤其是随着国家推出LDT模式，企业技术的成熟，成本的降低，液体活检必然还有更多广阔的前景有待我们去发现。突破口在于如何制定一套标准化的体系，并应用于液体活检的科学研究与临床使用之中。立足于肿瘤的各个病种，围绕个体全生命周期，开发出具有明确临床诊断价值的预期用途的产品，让肿瘤患者真正受益，实现价格和价值的有机统一。

 

 

P4组委：您在分子诊断技术、肿瘤生物标志物研究等肿瘤精准检验领域均有多年丰富工作及研究经验，希望请您谈谈您在肿瘤诊断技术开发方向的体会与思考，关于肿瘤标志物应用于精准诊断方面的瓶颈与解决思路？

张博士：

传统的肿瘤标志物主要是指CEA、AFP、CA125、CA15-3等癌胚抗原和糖蛋白类的生物标志物，这类肿瘤标志物敏感性低，特异性差，用于肿瘤诊疗的价值有限。CTC作为唯一携带完整肿瘤细胞信息的液体活检标志物，2007年就由ASCO纳入肿瘤标志物范畴，无论是从数量统计还是分子遗传分析角度都具有其他肿瘤标志物不可比拟的优势，其价值贯穿肿瘤诊疗全程。研究表明CTC等液体活检肿瘤生物标志物检测可比现有的诊断技术早三年到五年揭示肿瘤的发生，实现早期干预和治疗。让患者具有更高的生活质量和更长的生存时间。

 

而对于已经确诊的肿瘤的患者，需要的是精准的、个体化的、有效的治疗，无论是手术、化疗、放疗、靶向治疗，还是最新的免疫治疗等。精准治疗的前提是精准的诊断，现有的肿瘤诊断技术，无论是基于组织样本开发设计，还是基于影像学数据，都不可避免存在一系列问题，以CTC为代表的的液体活检肿瘤标记物技术可以弥补这些不足，不仅能够实时取样，还可以获得全面的遗传信息，而且敏感性和特异性均有着优异的表现。

 

我觉得以CTC为代表的的液体活检技术应用于精准诊疗有三个开发方向：

1.       早期诊断；

2.       精准用药指导；

3.       目前业界不太重视但临床医生很需要的精准预测方向，前瞻性预测肿瘤的发生发展、预后效果、复发转移和疾病进展，以及生存时间等。

 

每一个方向再结合各种肿瘤类型，都会产生一系列有价值的临床诊断产品。目前最大的瓶颈和困难，是技术手段亟需进一步突破完善，以及数据分析和临床解读的能力进一步提高。这并非是一朝一夕之功，也不是一两家企业可以解决的，呼唤的是整个行业乃至临床机构通力合作，潜心开发。华得森也一直致力于这样的工作，我们已经和全国一百多家医疗机构建立合作，我们相信，随着CTC富集技术的成熟，敏感性提高，加上全自动化的仪器设备配置，CTC作为肿瘤标志物在肿瘤精准诊断中的价值必将充分发挥出来。

 

 

P4组委：华得森生物一直深耕于CTC领域，拥有自主研发的CytoSorter®循环肿瘤细胞检测系统，在肿瘤精准行业拥有非常多的应用及成果，那也想请您分享下您和团队在肿瘤早诊及精准治疗等领域的进展与心得经验，对于行业目前的挑战，华得森的解决思路与方案？

张博士：

肿瘤早期诊断是这两年最火热的肿瘤应用领域之一，CTC相较于影像学和常规肿瘤标志物，更适宜做肿瘤早期筛查预警和肿瘤良恶性鉴别诊断的检测手段，而且已经分别在肺癌、胰腺癌、结直肠癌领域等写入专家共识。华得森是目前国内少有的只专注CTC富集检测技术研发和临床应用开发的IVD企业，我们很早就在该领域积累数据，利用CytoSorter®循环肿瘤细胞检测系统分别在健康人群体检和肿瘤良恶性鉴别诊断领域做了近万例数据，同时，基于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等的常见实体肿瘤的早期诊断研究，都证实CytoSorter®循环肿瘤细胞检测系统在各个不同癌种早期诊断中的应用价值，这一点也已经获得临床医生的高度认可与肯定，华得森是国内最早开始做多中心临床试验，且现今也一直在持续的CTC企业，我们也取得了很多信服力的数据，包括早筛。应该说，CytoSorter®循环肿瘤细胞检测系统在肿瘤早筛上表现出的高敏感性和临床符合度是我们获得NMPA权威认证的重要原因。

 

肿瘤精准治疗领域，是临床最感兴趣、最重视的CTC应用方向，也是华得森重点发展的产品开发方向，我们从三个维度进行产品和服务的开发：

·       首先是开发肿瘤靶向蛋白表达生物标志物，利用蛋白表达指导受益人群筛选，实现精准治疗，比如CTC PD-L1检测，CTC HER2检测，CTC AR-V7检测等；

·       其次是从基因表达层面开发肿瘤基因扩增、融合、突变等服务产品，使用NGS、qPCR、FISH等分子诊断技术，结合CTC的遗传分析，进而实现个体化靶向用药或化疗个体化用药指导；

·       第三个维度是CTC单细胞全基因组测序分析，拷贝数变异CNV分析等，从遗传信息角度，实现肿瘤患者的精准治疗。

 

CTC液体活检领域近年来表现亮眼，同类企业和产品技术种类越来越多，不仅包括国内新兴的企业，还包括国外的CTC技术和产品引进。面对日趋激烈的行业竞争，华得森始终保留初心，在确保产品质量的同时，不断丰富产品系列，加大研发投入，发掘更有价值的临床应用场景，持续拓展CTC临床应用空间，同时，华得森也在开发全自动化的、高通量的、智能型的CTC富集检测产品，结合最先进的AI技术等，以满足高效率的现代检验需求。我们会虚心学习吸收同类企业的优势和长处，而我们最为关注的是始终如何真正解决临床医生和患者的需求，为肿瘤诊疗指引新的方向。

 

 

P4组委：在肿瘤伴随诊断领域，华得森开发了例如CTC PD-L1等的检测试剂产品，为抗肿瘤（靶向）药物提供治疗方向，也请您谈谈您和团队在伴随诊断方面突破进展与布局思考？

张博士：

PD-L1免疫治疗是近年来非常火热的方向。但研究表明，PD-1和PD-L1免疫治疗仅对20%到30%的患者治疗有效，相当一部分患者治疗效果并不理想，而且治疗费用十分昂贵。这就需要给予医生明确的指标去判断是否免疫治疗的必要性。CTC PD-L1检测的敏感性相对组织活检更高，且重复性和患者依从性明显更好，能更有效的筛选免疫治疗受益人群。从我们的临床研究数据来看，CTC PD-L1检测确实可以辅助PD-1和PD-L1免疫治疗效果的评估，前瞻性筛选免疫治疗受益人群。

 

随着ADC药物的获批使用，给乳腺癌患者又增添了一款有效的靶向药物，同时也把HER2检测推向了伴随诊断的巅峰。除了乳腺癌，胃癌、食管癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和膀胱癌等多种癌症也有HER2高表达。这部分患者可能对于Her2靶向治疗敏感。所以，基于HER2的靶向治疗，也是最佳的CTC伴随诊断应用领域。我们已经通过重大课题基金申报的形式，通过院企合作的形式，证实CTC HER2检测的伴随诊断价值，形成成熟的诊断产品供临床或科研使用。

 

华得森CytoSorter CTC微流控纳米芯片CTC富集技术的优势就在于其灵活性和拓展性，灵活结合多种靶标抗体，我们在这些领域都做了大量研究和验证，取得了一定的成果，形成了一系列产品和服务项目。我们还创新性开发出mutaFISH检测技术，国际首创地直接在CTC mRNA上进行点突变检测，实现L858R突变检测、T790M突变检测等，辅助肺癌个体化靶向用药等。

 

 

P4组委：华得森生物作为液体活检领域中国的领先代表企业，最后也想请您简单谈谈华得森未来在肿瘤精准医疗领域的战略布局，对于行业的的前景发展与展望寄语？

张博士：

华得森生物一直致力于成为中国最好的液体活检企业，随着第一张CTC三类注册证的颁布，可以骄傲地说，我们已经处于中国液体活检领跑者的地位。截至今日，华得森生物在CTC液体活检领域，已经构建了清晰的、全面的战略布局，形成了一体化的产品体系和系统。

 

我们具有国内最先进的全自动化的CTC富集检测仪器设备，还配套上市了各种系列的检测试剂产品与耗材。从早期筛查预警、早期诊断，到个体化精准用药，到免疫治疗领域受益人群筛选等，数十个具有明确临床诊断价值的临床应用场景，全面满足常见高发实体肿瘤的临床诊疗需求，给肿瘤临床医生增加一个得力助手，也帮助肿瘤患者提高生存质量。

 

华得森生物已经建立了独特的营销网络，覆盖全国18个省、自治区和直辖市，从国际知名三甲医院到肿瘤专科医院，从民营医院到独立医学实验室，从免疫治疗公司到知名药企，从大专院校科研院所到技术服务公司，华得森已经完成了全国区域战略布局和合作单位全面布局。我们将全力以赴满足合作伙伴的多维度应用需求。

 

CTC检测具有超然的项目魅力，这个行业在国内具有超然的地位。国内外的竞争企业愈来愈多，国内的临床与科研检测需求日益迫切，可以预见，未来相当长的时间内CTC液体活检还将处于蓝海市场。诚然，CTC液体活检行业仍将面临着诸多挑战，例如，许多中国企业的核心技术专利并非掌握在自己手里，原材料也受制于上游厂商，这无疑限制了CTC技术进一步扩大影响的能力，自主研发和国产化可以作为一个重要的弥补手段，这也是我们华得森未来发展的一大方向。我们能做的就是不断创新发展，不断满足客户提出的需求。我们也希望能够与产业联盟紧密合作，与国内知名临床专家紧密合作，共同发展，打造属于中国顶尖、世界一流的CTC液体活检平台。

 

最后祝愿肿瘤患者获得更好的临床治疗，生活更美好！祝愿肿瘤临床医生获得更多、更全面、更准确的临床信息！也祝愿液体活检行业更加繁荣昌盛，为中国的肿瘤精准诊疗和液体活检事业增砖添瓦！

 

P4组委：非常感谢张博士的精彩分享！敬请期待张博士和团队范万鸿博士在P4 China大会上的精彩分享，带来更多在肿瘤液体活检领域的领先经验与前沿进展！

 

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