CTC干货分享（二）CTC检测在乳腺癌临床诊疗中的应用
过去十多年间，早期乳腺癌患者骨髓中的弥漫性肿瘤细胞，被认为可当做早期乳癌无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的参考指标。虽然这套免疫细胞学规则的标准已被建立，但弥漫性肿瘤细胞的探测存在诸多缺点而无法普及到常规的临床诊断之中。随着循环肿瘤细胞（CTC）的研究发展，我们开始从这群罕见的CTC中，获得意义重大的临床信息，为癌症的检测带来全新的契机。
CTC检测是指对肿瘤患者外周血中的循环肿瘤细胞(CTC)进行分析的方法，对转移性乳腺癌患者的临床诊疗发现，辅助治疗前、治疗中和治疗后患者CTC的水平均与其预后密切相关,CTC可作为转移性乳腺癌患者的独立预后分子。
本期，华小编搜罗国内外经典文献，为大家深挖CTC在乳腺癌临床诊疗中的应用。
2004年美国食品药品监督管理局（FDA）审批CTC检测可以用于转移性乳腺癌预后评估，预测患者生存期。2012年中国食品药品监督管理局（CFDA）审批CTC检测可以用于转移性乳腺癌预后评估，预测患者生存期。
对于转移性乳腺癌（包括各种亚型）
· 当CTC数量＜5时，患者的预后较好，生存期较长。
· 当CTC数量≥5时，患者的预后较差，生存期较短，这部分患者，需给予重点关注，及时调整治疗方案。
预后评估符合精准医疗的精髓，可以辅助医生对患者进行精准分类，对预后较差的患者，给予重点关注，及时变更治疗方案，提高患者的生存质量，延长患者的生存期，减少患者的经济压力。
Hayes DF, et al. Circulating Tumor Cells at Each Follow-up Time Point during Therapy of Metastatic Breast Cancer Patients Predict Progression-Free and Overall Survival Clin Cancer Res 2006;12(14): 4218-4224.
在肿瘤传统治疗评价中，通常使用影像学观察肿块大小变化的方法来评价肿瘤治疗疗效，一般需要等待治疗后2~3个月的时间才可评价。CTC检测可以早于影像学发现肿瘤的进展。
手术治疗前后CTC监测
化疗前后CTC监测
转移性乳腺癌患者CTC的变化与血清 CA153 变化相关(P=0.017),与影像学 RECIST 标准的改变一致(P<0.001)，治疗后 CTC 下降的患者比升高者生存明显延长[(17.67±5.90)月比(4.53±0. 54)月,P<0.001]，提示通过 CTC 数量的变化可以评估患者治疗情况及疾病进展。
转移复发风险监测
1）对于限制性转移播散晚期乳腺癌患者，基线CTC计数可作为转移潜能早期预测因子。
· 治疗前CTC数量≥5时，患者的预后较差，复发转移的风险较高。
· 治疗前CTC数量＜5时，患者的预后较好，复发转移的风险较低。
2）对于新辅助化疗和手术治疗的局部晚期乳腺癌患者，CTC检测是早期复发的独立预后因素。
· 治疗前CTC数量≥1时，患者复发转移的风险较高。
· 治疗前CTC数量＜1时，患者复发转移的风险较低。
随着肿瘤的发生发展，尤其在转移复发风险较高的患者中，CTC数量会显著增加，且与传统影像检测方法相比，CTC计数检测可以直观反映肿瘤的恶性程度，可提早2~6个月时间预警肿瘤的复发转移，为患者争取宝贵的治疗时间。研究已经证实CTC检测可比临床提前5个月或更长时间诊断乳腺癌的复发，并且CTC 检测比影像学有更小的变异度。
高危人群的筛查
在肿瘤发展的整个过程中，早期肿瘤在1mm时，就会有CTC进入血液，提示癌症发生的风险，所以，如果能在早期对乳腺癌高危人群开展CTC检测，早于影像学诊断，可以实现乳腺癌早诊断早治疗的目的。目前对于乳腺癌高危人群的CTC检测的临界阈值为2：
· CTC≥2时，提示存在患乳腺癌的风险，需及时进行肿瘤标志物以及影像学等检测，并紧密进行CTC检测随访。
· CTC＜2时，提示本次检测处于一个相对正常的水平，出现这一结果可能是由于上皮细胞混杂或者其他相关因素因起造成的，但并不能完全排除患乳腺癌的风险，需结合其他检测结果，并继续CTC检测随访。
a. 乳腺癌高危人群
1) 35岁到70岁的妇女（这一年龄段的乳腺癌的发病却占总发病率的85.8％）；
2) 有乳腺癌家族史，BRCA1/BRCA2携带者；
3) 有乳腺良性病史，如乳腺导管和小叶的不典型增生；
4) 既往因为其他癌症而做过胸部放疗的患者；
5) 长期服用激素或使用激素替代疗法的人群；
6) 影像学发现乳腺结节，并且是BiRADS分类4级以上的患者。
b. 确诊乳腺癌患者
1) 已经切除病灶或者不宜进行穿刺活检的乳腺癌患者；
2) 对于考察是否存在微转移灶或者潜在转移风险的乳腺癌患者；
3) 已经接受手术，需要定期接受复查的乳腺癌患者；
4) 局部晚期，术前进行新辅助化疗的乳腺癌患者；
5) 进行根治性术后，进行术后辅助化疗的乳腺癌患者；
6) 在不同期（早、中、晚）进行放疗、化疗、靶向治疗、生物治疗、免疫治疗、中医治疗、中西医结合治疗的乳腺癌患者；
7) 准备进行手术的乳腺癌患者。
乳腺癌CTC检测已进入国际肿瘤临床诊疗指南
● 美国癌症联合委员会AJCC在2010年制定的《肿瘤分期指南》（《Cancer Staging Manuel》）第七版中，首次把CTC列入 TNM分期系统，作为一个新的M分期（远端转移）标准，列为cM0(i+)分期，出现在M0和M1之间。
● 乳腺癌NCCN指南2017.v3版，正式引入cM0(i+)分期。
● 2018年1月1日在全球启用的美国AJCC第八版癌症分期系统中，除保留cM0(i+)分期外，更进一步明确了CTC检测的临床价值。最新指南将CTC列为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织 学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具， 认为乳腺癌外周血中存在CTC提示预后不良。
● AJCC第8版乳腺癌分期以及NCCN乳腺癌诊疗指南均把CTC作为预后的独立因子，认为临床晚期乳腺癌外周血CTC≥5个/7.5mL。
● 临床早期乳腺癌外周血CTC≥1个/7.5mL提示预后不良，并且证据水平为Ⅱ级。
